Hvala vam što ste posjetili nature.com. Verzija preglednika koju koristite ima ograničenu podršku za CSS. Za najbolje iskustvo preporučujemo korištenje najnovije verzije preglednika (ili isključivanje načina kompatibilnosti u Internet Exploreru). Osim toga, kako bismo osigurali kontinuiranu podršku, ova stranica neće uključivati ​​stilove ili JavaScript.
Ova studija izvještava o visoko učinkovitoj metodi sinteze benzoksazola korištenjem katehola, aldehida i amonijevog acetata kao sirovine putem reakcije spajanja u etanolu sa ZrCl4 kao katalizatorom. Niz benzoksazola (59 vrsta) uspješno je sintetiziran ovom metodom u prinosima do 97%. Druge prednosti ovog pristupa uključuju sintezu velikih razmjera i upotrebu kisika kao oksidacijskog sredstva. Blagi reakcijski uvjeti omogućuju naknadnu funkcionalizaciju, što olakšava sintezu različitih derivata s biološki relevantnim strukturama poput β-laktama i kinolinskih heterocikla.
Razvoj novih metoda organske sinteze koje mogu prevladati ograničenja u dobivanju visokovrijednih spojeva i povećati njihovu raznolikost (kako bi se otvorila nova potencijalna područja primjene) privukao je veliku pozornost i u akademskoj zajednici i u industriji1,2. Osim visoke učinkovitosti ovih metoda, značajna prednost bit će i ekološka prihvatljivost pristupa koji se razvijaju3,4.
Benzoksazoli su klasa heterocikličkih spojeva koji su privukli mnogo pozornosti zbog svojih bogatih bioloških aktivnosti. Za takve spojeve je objavljeno da posjeduju antimikrobna, neuroprotektivna, antikancerogena, antivirusna, antibakterijska, antifungalna i protuupalna djelovanja5,6,7,8,9,10,11. Također se široko koriste u raznim industrijskim područjima, uključujući farmaceutiku, senzoriku, agrokemiju, ligande (za katalizu prijelaznih metala) i znanost o materijalima12,13,14,15,16,17. Zbog svojih jedinstvenih kemijskih svojstava i svestranosti, benzoksazoli su postali važni gradivni blokovi za sintezu mnogih složenih organskih molekula18,19,20. Zanimljivo je da su neki benzoksazoli važni prirodni produkti i farmakološki relevantne molekule, poput nakijinola21, boksazomicina A22, kalcimicina23, tafamidisa24, kabotamicina25 i neosalvianena (Slika 1A)26.
(A) Primjeri prirodnih proizvoda i bioaktivnih spojeva na bazi benzoksazola. (B) Neki prirodni izvori katehola.
Kateholi se široko koriste u mnogim područjima kao što su farmaceutika, kozmetika i znanost o materijalima27,28,29,30,31. Također je dokazano da kateholi posjeduju antioksidativna i protuupalna svojstva, što ih čini potencijalnim kandidatima za terapijska sredstva32,33. To svojstvo dovelo je do njihove upotrebe u razvoju kozmetike protiv starenja i proizvoda za njegu kože34,35,36. Nadalje, pokazalo se da su kateholi učinkoviti prekursori za organsku sintezu (Slika 1B)37,38. Neki od ovih katehola su široko rasprostranjeni u prirodi. Stoga, njihova upotreba kao sirovine ili početnog materijala za organsku sintezu može utjeloviti princip zelene kemije "korištenja obnovljivih resursa". Razvijeno je nekoliko različitih puteva za pripremu funkcionaliziranih benzoksazolnih spojeva7,39. Oksidativna funkcionalizacija C(aril)-OH veze katehola jedan je od najzanimljivijih i najnovijih pristupa sintezi benzoksazola. Primjeri ovog pristupa u sintezi benzoksazola su reakcije katehola s aminima40,41,42,43,44, s aldehidima45,46,47, s alkoholima (ili eterima)48, kao i s ketonima, alkenima i alkinima (slika 2A)49. U ovoj studiji, za sintezu benzoksazola korištena je višekomponentna reakcija (MCR) između katehola, aldehida i amonijevog acetata (slika 2B). Reakcija je provedena korištenjem katalitičke količine ZrCl4 u etanolu kao otapalu. Treba napomenuti da se ZrCl4 može smatrati zelenim Lewisovim kiselim katalizatorom, manje je toksičan spoj [LD50 (ZrCl4, oralno za štakore) = 1688 mg kg−1] i ne smatra se visoko toksičnim50. Cirkonijevi katalizatori također su uspješno korišteni kao katalizatori za sintezu različitih organskih spojeva. Njihova niska cijena i visoka stabilnost na vodu i kisik čine ih obećavajućim katalizatorima u organskoj sintezi51.
Kako bismo pronašli prikladne reakcijske uvjete, odabrali smo 3,5-di-tert-butilbenzen-1,2-diol 1a, 4-metoksibenzaldehid 2a i amonijevu sol 3 kao modelne reakcije te smo proveli reakcije u prisutnosti različitih Lewisovih kiselina (LA), različitih otapala i temperatura za sintezu benzoksazola 4a (Tablica 1). Nije uočen nikakav produkt u odsutnosti katalizatora (Tablica 1, unos 1). Nakon toga, 5 mol % različitih Lewisovih kiselina poput ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 i MoO3 testirano je kao katalizatori u EtOH otapalu, a ZrCl4 se pokazao najboljim (Tablica 1, unosi 2–8). Kako bismo poboljšali učinkovitost, testirana su različita otapala, uključujući dioksan, acetonitril, etil acetat, dikloretan (DCE), tetrahidrofuran (THF), dimetilformamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO). Prinos svih testiranih otapala bio je niži od prinosa etanola (Tablica 1, unosi 9–15). Korištenje drugih izvora dušika (kao što su NH4Cl, NH4CN i (NH4)2SO4) umjesto amonijevog acetata nije poboljšalo prinos reakcije (Tablica 1, unosi 16–18). Daljnja istraživanja pokazala su da temperature ispod i iznad 60 °C nisu povećale prinos reakcije (Tablica 1, unosi 19 i 20). Kada je količina katalizatora promijenjena na 2 i 10 mol %, prinosi su bili 78% odnosno 92% (Tablica 1, unosi 21 i 22). Prinos se smanjio kada se reakcija provodila u atmosferi dušika, što ukazuje na to da atmosferski kisik može igrati ključnu ulogu u reakciji (Tablica 1, unos 23). Povećanje količine amonijevog acetata nije poboljšalo rezultate reakcije, već je čak smanjilo prinos (Tablica 1, unosi 24 i 25). Osim toga, nije uočeno poboljšanje prinosa reakcije s povećanjem količine katehola (Tablica 1, unos 26).
Nakon određivanja optimalnih reakcijskih uvjeta, proučavana je svestranost i primjenjivost reakcije (Slika 3). Budući da alkini i alkeni imaju važne funkcionalne skupine u organskoj sintezi i lako se mogu dalje derivatizirati, sintetizirano je nekoliko derivata benzoksazola s alkenima i alkinima (4b–4d, 4f–4g). Korištenjem 1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-karbaldehida kao aldehidne podloge (4e), prinos je dosegao 90%. Osim toga, alkil halo-supstituirani benzoksazoli sintetizirani su u visokim prinosima, koji se mogu koristiti za ligaciju s drugim molekulama i daljnju derivatizaciju (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzil)oksi)benzaldehid i 4-(benziloksi)benzaldehid dali su odgovarajuće benzoksazole 4j i 4k u visokim prinosima. Korištenjem ove metode uspješno smo sintetizirali derivate benzoksazola (4l i 4m) koji sadrže kinolonske dijelove53,54,55. Benzoksazol 4n koji sadrži dvije alkinske skupine sintetiziran je u prinosu od 84% iz 2,4-supstituiranih benzaldehida. Biciklički spoj 4o koji sadrži indolni heterocikl uspješno je sintetiziran pod optimiziranim uvjetima. Spoj 4p sintetiziran je korištenjem aldehidnog supstrata vezanog za benzonitrilnu skupinu, što je koristan supstrat za pripravu (4q-4r) supramolekula56. Kako bi se istaknula primjenjivost ove metode, demonstrirana je priprava molekula benzoksazola koje sadrže β-laktamske dijelove (4q–4r) pod optimiziranim uvjetima reakcijom aldehid-funkcionaliziranih β-laktama, katehola i amonijevog acetata. Ovi eksperimenti pokazuju da se novo razvijeni sintetski pristup može koristiti za funkcionalizaciju složenih molekula u kasnoj fazi.
Kako bismo dodatno pokazali svestranost i toleranciju ove metode na funkcionalne skupine, proučavali smo različite aromatske aldehide, uključujući skupine koje doniraju elektrone, skupine koje privlače elektrone, heterocikličke spojeve i policikličke aromatske ugljikovodike (slika 4, 4s–4aag). Na primjer, benzaldehid je pretvoren u željeni produkt (4s) u prinosu od 92%. Aromatski aldehidi s skupinama koje doniraju elektrone (uključujući -Me, izopropil, tert-butil, hidroksil i para-SMe) uspješno su pretvoreni u odgovarajuće produkte u izvrsnim prinosima (4t–4x). Sterički ometani aldehidni supstrati mogli su generirati benzoksazolne produkte (4y–4aa, 4al) u dobrim do izvrsnim prinosima. Upotreba meta-supstituiranih benzaldehida (4ab, 4ai, 4am) omogućila je pripravu benzoksazolnih produkata u visokim prinosima. Halogenirani aldehidi poput (-F, -CF3, -Cl i Br) dali su odgovarajuće benzoksazole (4af, 4ag i 4ai-4an) u zadovoljavajućim prinosima. Aldehidi sa skupinama koje privlače elektrone (npr. -CN i NO2) također su dobro reagirali i dali željene produkte (4ah i 4ao) u visokim prinosima.
Reakcijski niz korišten za sintezu aldehida a i b. a Reakcijski uvjeti: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol%) reagirali su u EtOH (3 mL) na 60 °C tijekom 6 sati. b Prinos odgovara izoliranom produktu.
Policiklički aromatski aldehidi poput 1-naftaldehida, antracen-9-karboksaldehida i fenantren-9-karboksaldehida mogli bi generirati željene produkte 4ap-4ar u visokim prinosima. Različiti heterociklički aromatski aldehidi, uključujući pirol, indol, piridin, furan i tiofen, dobro su podnijeli reakcijske uvjete i mogli bi generirati odgovarajuće produkte (4as-4az) u visokim prinosima. Benzoksazol 4aag dobiven je u prinosu od 52% korištenjem odgovarajućeg alifatskog aldehida.
Reakcijsko područje korištenjem komercijalnih aldehida a, b. a Reakcijski uvjeti: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol %) reagirali su u EtOH (5 mL) na 60 °C tijekom 4 sata. b Prinos odgovara izoliranom produktu. c Reakcija je provedena na 80 °C tijekom 6 sati; d Reakcija je provedena na 100 °C tijekom 24 sata.
Kako bismo dodatno ilustrirali svestranost i primjenjivost ove metode, testirali smo i različite supstituirane katehole. Monosupstituirani kateholi poput 4-tert-butilbenzen-1,2-diola i 3-metoksibenzen-1,2-diola dobro su reagirali s ovim protokolom, dajući benzoksazole 4aaa–4aac u prinosima od 89%, 86% i 57%. Neki polisupstituirani benzoksazoli također su uspješno sintetizirani korištenjem odgovarajućih polisupstituiranih katehola (4aad–4aaf). Nisu dobiveni produkti kada su korišteni supstituirani kateholi s nedostatkom elektrona poput 4-nitrobenzen-1,2-diola i 3,4,5,6-tetrabromobenzen-1,2-diola (4aah–4aai).
Sinteza benzoksazola u gramskim količinama uspješno je provedena pod optimiziranim uvjetima, a spoj 4f je sintetiziran u prinosu od 85% (Slika 5).
Sinteza benzoksazola 4f na Gram skali. Reakcijski uvjeti: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol%) reagirali su u EtOH (25 mL) na 60 °C tijekom 4 sata.
Na temelju podataka iz literature, predložen je razuman reakcijski mehanizam za sintezu benzoksazola iz katehola, aldehida i amonijevog acetata u prisutnosti ZrCl4 katalizatora (slika 6). Katehol može kelirati cirkonij koordiniranjem dviju hidroksilnih skupina kako bi se formirala prva jezgra katalitičkog ciklusa (I)51. U ovom slučaju, semikinonski dio (II) može se formirati putem enol-keto tautomerizacije u kompleksu I58. Karbonilna skupina nastala u međuproduktu (II) očito reagira s amonijevim acetatom kako bi se formirao međuprodukt imin (III)47. Druga mogućnost je da imin (III^), nastao reakcijom aldehida s amonijevim acetatom, reagira s karbonilnom skupinom kako bi se formirao međuprodukt imin-fenol (IV)59,60. Nakon toga, međuprodukt (V) može proći intramolekularnu ciklizaciju40. Konačno, međuprodukt V se oksidira atmosferskim kisikom, dajući željeni produkt 4 i oslobađajući cirkonijev kompleks za početak sljedećeg ciklusa61,62.
Svi reagensi i otapala kupljeni su iz komercijalnih izvora. Svi poznati produkti identificirani su usporedbom sa spektralnim podacima i talištem testiranih uzoraka. 1H NMR (400 MHz) i 13C NMR (100 MHz) spektri snimljeni su na instrumentu Brucker Avance DRX. Tališta su određena na aparatu Büchi B-545 u otvorenoj kapilari. Sve reakcije praćene su tankoslojnom kromatografijom (TLC) korištenjem silika gel ploča (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Elementarna analiza provedena je na PerkinElmer 240-B mikroanalizatoru.
Otopina katehola (1,0 mmol), aldehida (1,0 mmol), amonijevog acetata (1,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol %) u etanolu (3,0 mL) uzastopno je miješana u otvorenoj epruveti u uljnoj kupelji na 60 °C pod zrakom tijekom potrebnog vremena. Napredak reakcije praćen je tankoslojnom kromatografijom (TLC). Nakon završetka reakcije, dobivena smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu, a etanol uklonjen pod smanjenim tlakom. Reakcijska smjesa razrijeđena je s EtOAc (3 x 5 mL). Zatim su spojeni organski slojevi osušeni iznad bezvodnog Na2SO4 i koncentrirani u vakuumu. Konačno, sirova smjesa pročišćena je kromatografijom na stupcu korištenjem petrolej etera/EtOAc kao eluenta da bi se dobio čisti benzoksazol 4.
Ukratko, razvili smo novi, blagi i zeleni protokol za sintezu benzoksazola sekvencijalnim stvaranjem CN i CO veza u prisutnosti cirkonijevog katalizatora. Pod optimiziranim reakcijskim uvjetima sintetizirano je 59 različitih benzoksazola. Reakcijski uvjeti su kompatibilni s različitim funkcionalnim skupinama, a uspješno je sintetizirano nekoliko bioaktivnih jezgri, što ukazuje na njihov visoki potencijal za naknadnu funkcionalizaciju. Stoga smo razvili učinkovitu, jednostavnu i praktičnu strategiju za masovnu proizvodnju različitih derivata benzoksazola iz prirodnih katehola pod zelenim uvjetima korištenjem jeftinih katalizatora.
Svi podaci dobiveni ili analizirani tijekom ove studije uključeni su u ovaj objavljeni članak i njegove datoteke s dodatnim informacijama.
Nicolaou, Kansas City. Organska sinteza: umjetnost i znanost kopiranja bioloških molekula pronađenih u prirodi i stvaranje sličnih molekula u laboratoriju. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP i dr. Razvoj novih metoda moderne selektivne organske sinteze: dobivanje funkcionaliziranih molekula s atomskom preciznošću. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN i dr. Zelena kemija: Temelj za održivu budućnost. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q. i dr. Trendovi i mogućnosti u organskoj sintezi: stanje globalnih istraživačkih pokazatelja i napredak u preciznosti, učinkovitosti i zelenoj kemiji. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ i Trost, BM Zelena kemijska sinteza. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. i Ozgen-Ozgakar, S. Sinteza, molekularno spajanje i antibakterijska evaluacija novih derivata benzoksazola. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. i Irfan, A. Sintetske transformacije i bioscreening derivata benzoksazola: pregled. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. i Ukarturk, N. Sinteza i odnosi strukture i aktivnosti novih antimikrobno aktivnih polisupstituiranih derivata benzoksazola. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. i Yalcin, I. Sinteza nekih derivata 2,5,6-supstituiranog benzoksazola, benzimidazola, benzotiazola i oksazolo(4,5-b)piridina i njihova inhibitorna aktivnost protiv reverzne transkriptaze HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. i dr. Sinteza nekih novih derivata benzoksazola i proučavanje njihove antikancerogene aktivnosti. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM i dr. Neki novi derivati ​​benzoksazola sintetizirani su kao antikancerogeni, anti-HIV-1 i antibakterijski agensi. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS i Bunch, L. Primjena benzoksazola i oksazolopiridina u istraživanjima medicinske kemije. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D. i dr. Novi fluorescentni makrociklički kemosenzor na bazi benzoksazolila za optičku detekciju Zn2+ i Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan i dr. Napredak u proučavanju derivata benzotiazola i benzoksazola u razvoju pesticida. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. i dr. Dva Cu(I) kompleksa konstruirana s različitim N-heterocikličkim benzoksazolnim ligandima: sinteza, struktura i fluorescentna svojstva. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM i Muldoon, MJ Mehanizam katalitičke oksidacije stirena vodikovim peroksidom u prisutnosti kationskih paladijevih(II) kompleksa. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW i Ishida, H. Benzoksazolne smole: Nova klasa termoreaktivnih polimera dobivenih iz pametnih benzoksazinskih smola. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. i Maiti, D. Sinteza C2-funkcionaliziranih 1,3-benzoksazola putem C-H aktivacijskog pristupa kataliziranog prijelaznim metalima. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S. i dr. Nedavni napredak u razvoju farmakološki aktivnih spojeva koji sadrže benzoksazolne skelete. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK i Yeung, KY. Pregled patenta o trenutnom statusu razvoja lijeka benzoksazol. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB i dr. Seskviterpenoidni benzoksazoli i seskviterpenoidni kinoni iz morske spužve Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR i Kakisawa, H. Strukture novih antibiotika boksazomicina a, B i CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND i Occolowitz, JL Struktura dvovalentnog kationskog ionofora A23187. Časopis Američkog kemijskog društva 96, 1932–1933 (1974).
Park, J. i dr. Tafamidis: transtiretinski stabilizator prve klase za liječenje transtiretinske amiloidne kardiomiopatije. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. i Prabakar, K. Streptomyces u ekstremnim uvjetima okoliša: Potencijalni izvor novih antimikrobnih i antitumorskih lijekova? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. i Sasmal, S. Benzoksazolni alkaloidi: pojava, kemija i biologija. Kemija i biologija alkaloida 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z. i dr. Bioničko podvodno lijepljenje i uklanjanje ljepila po potrebi. Primijenjena kemija 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM i Messersmith, PB Kemija površine inspirirana Musselom za višenamjenske premaze. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G. i Wojtczak, A. Podešavanje redoks potencijala i katalitičke aktivnosti novog Cu(II) kompleksa korištenjem O-iminobenzosemikinona kao liganda za pohranu elektrona. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL i Serra, G. Uloga dopamina u mehanizmu djelovanja antidepresiva. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).